Наукова робота. Нанотехнології у боротьбі з онкологічними захворюваннями

Роботу виконав:
Верьовкін Павло Євгенійович,
учень 10 класу
навчально-виховного закладу:
„Загальноосвітня школа І-ІІІ
ступенів – ліцей смт Стрижавка”

Науковий керівник:
Мельник Олена Анатоліївна,
учителька хімії
навчально-виховного закладу
„Загальноосвітня школа І-ІІІ
ступенів – ліцей смт Стрижавка”
Вінницького району Вінницької області,
лауреатка V Всеукраїнського Інтернет-конкурсу
„УЧИТЕЛЬ РОКУ – 2020” за версією науково-популярного
природничого журналу „КОЛОСОК” у номінації „Хімія”

ВСТУП

На очах фантастика стає реальністю – люди навчилися переміщати окремі атоми і складати з них, як з кубиків, пристрої і механізми незвичайно малих розмірів і тому невидимі звичайним оком. З’явилася ціла галузь науки – нанотехнологія, що ввібрала в себе найновіші досягнення фізики, хімії і біології. Учені – нанотехнології працюють з нікчемно малими об’єктами, розміром в нанометри. Нанотехнологія – не просто кількісний, а якісний стрибок від роботи з речовиною до маніпуляції окремими атомами.

Серед нагальних проблем сучасності особливе місце належить проблемі боротьби з онкологічними захворюваннями. Хвороби цього типу викликають страх та асоціацію зі «смертельним вироком», хоча насправді це – лише діагноз і більшість онкологічних хвороб на ранніх стадіях виявлення повністю піддаються лікуванню. Невтішним є факт зростання захворювань на рак по всьому світу, і Україна – не виняток. У своєму останньому звіті Всесвітня організація охорони здоров’я зробила наступний висновок: кількість нових випадків онкологічних захворювань зросте на 70% до 2032 року, досягнувши цифри 22 млн на рік, коли у 2012-му ця цифра складала 14 млн.[1]

По даним ВООЗ (2004 рік) щорічно у всьому світі реєструється більше 10 мільйонів нових випадків захворювання раком і більше 6 мільйонів випадків смерті. Рак є причиною приблизно 20% всіх випадків смерті в промислово розвинених країнах і 10% в країнах, що розвиваються. В даний час досить добре відомі причини виникнення цієї хвороби, що дає можливим запобігти не менше одній третині всіх випадків захворювання раком в світі. Разом з тим, ці знання не завжди застосовуються на практиці.

У зв’язку з цим, загострюється актуальність пошуку ефективних методів лікування, серед яких значна увага приділяється дослідженням різних варіантів використання нанотехнологій. Нанотехнології – один з самих багатообіцяючих напрямів в сучасній науці, і особливо в медицині. В галузі медицини можливе створення роботів-лікарів, здатних “жити” всередині людського організму, усуваючи всі виникаючі ушкодження, або запобігаючи їх виникненню.

Теоретична частина

РОЗДІЛ 1. РАК – ВІД АНТИЧНОСТІ ДО СУЧАСНОСТІ

1.1. Античність

Діагностика і спроби лікування раку мають довгу та складну історію, що знайшла зображення не тільки у наукових роботах, а й у мистецтві, літературі та психології. Людина багато дізналася про рак – як він розвивається, поширюється, захищається та можливі шляхи боротьби з ним. Існують безліч історій про силу і стійкість людини в цій боротьбі.

Шлях розпізнавання та лікування грізного захворювання був довгий та тернистий – починаючи від перших згадок у манускриптах Стародавнього Єгипту до сучасних методів лікування.

Перша письмова згадка про рак датується 1 500 – 3 000 роком до нашої ери. У папірусі Едвіна Сміта, рукописі медичного характеру, описується вісім типів пухлин молочної залози, що зазнали припікання. Вердикт стародавнього лікаря: «Вилікувати неможливо».

У 400 році до нашої ери онкологічні захворювання вже отримали свою назву. Вважається, що Гіппократ вперше вжив слово «carcinos» і «carcinoma» при описі пухлин. У перекладі з грецької «carcinos» означає краб або рак. Його назвали так через те, що деякі пухлини схожі з клешнею краба. Хворобу рекомендували лікувати повним видаленням «клішні».

Гіппократ і вся антична медична школа вірили в гуморальну теорію здоров’я. Згідно з їхніми уявленнями, людське тіло містило 4 основні рідини, соки тіла або гумор: кров, флегму, жовту та чорну жовч. Так будь-яке захворювання виникає через надлишок певного типу рідини в організмі. Згодом ця теорія перекочувала і Середньовіччя. У ті дні вірили, що причиною раку стають порушення обміну рідини та безуспішно намагалися лікувати хворобу дієтою чи кровопусканням.(Додаток 1)

1.2. Від Середньовіччя до Епохи Ренесансу

Лікування раку за гуморальними схемами зберігалося всі Середні віки. Це був час, коли інформація про будову і функціонування людського організму були обмежені з релігійних мотивів. Аутопсія була заборонена, що загальмувало розвиток знань про ракові захворювання і можливі способи лікування.

Час минав, нові гіпотези поступово замінювали гуморальну теорію. Одна з них припускала, що в основі захворювання лежить розкладання лімфи, головної субстанції людського тіла. Розкладання лімфи веде до зміни кислотності і лужного балансу всього організму. До відкриття клітин було ще кілька століть, і теорії про розкладанні лімфи змінювали гіпотези про утворення молочних згустків та заразної отрути. Деякі лікарі вірили, що рак – інфекційне захворювання, яке викликається невідомим паразитом.

В епоху Ренесансу людство стало більше цікавитися своїм тілом. Аутопсія або патолого-анатомічний розтин став звичною справою. Однак єдиним ефективним лікуванням раку залишалося видалення поверхневих пухлин хірургічним методом.

У 1655 році англійський натураліст Роберт Гук, досліджуючи зріз від коркової пробки під мікроскопом, відкрив клітини. Звичайно, клітини, які він побачив, були мертвими з твердими целюлозними стінками. Тільки через 200 років було доведено, що всі тварини і рослини мають клітинну структуру.

У 1775 році британський хірург Персівелл Потт вперше пов’язав рак з канцерогенними речовинами, він звернув увагу на канцерогени в сажі камінів та печей. У малолітніх сажотрусів, які проводили більшу частину часу в димоходах, реєструвався сплеск захворювання раку мошонки. Але тільки завдяки німецькому біологу Рудольфу Вірхову вдалося зробити прорив у діагностиці раку. Завдяки мікроскопії було встановлено, що ракові клітини – це нормальні клітини організму, які зазнали мутацій. Так почалася сучасна епоха боротьби з раковими захворюваннями.(Додаток 2)

1.3. Сучасність

У 1902 році зоолог Теодор Бовері відкрив генетичну основу раку. Виявилось, що певні мутації хромосом можуть призвести до неконтрольованого зростання і розмноження клітин. Ракові клітини виявились безпосередньо пов’язаними з генетичними мутаціями, радіацією, певними хімічними сполуками та мікроорганізмами.

З початку минулого століття вчені почали формувати список факторів та токсинів, які пов’язані з раком – анілін, вугілля, дьоготь, азбест. Було зроблено відкриття, що патогенні бактерії й віруси (вірус гепатиту В та С, ВІЛ, вірус Епштейна-Барр) підвищують ризик розвитку раку.

У 30-х і 40-х роках минулого століття основною причиною раку було куріння. Боротьба з тютюновими компаніями за інформування населення про шкідливість куріння була тривалою і наполегливою. Куріння в США було однією з найпоширеніших звичок, і мало хто розумів її шкоду.

Цікаво, що коли суспільство почало турбуватися з приводу куріння, тютюнові компанії почали рекламувати сигарети, “схвалені” медичними експертами.

Більш глибоке розуміння механізмів розвитку раку призвело до появи перших ефективних методик лікування. Хірургія перестала бути єдиною методикою. Іонізаційне випромінювання, відкрите Марією Кюрі, стало першим нехірургічним методом лікування цього захворювання. У 60-ті роки стають популярними перші скринінгові програми з профілактики раку шийки матки (мазок Папаніколау) і молочної залози (мамографія). Потім настала черга хіміотерапії. Цікаво, що фармакологічна індустрія з мільярдним оборотом по лікуванню багатьох форм раку бере початок з хімічної зброї. Гірчичний газ або іприт використовувався для знищення живої сили противника ще у Першій Світовій війні. Вченими було зафіксовано, що ця сполука сповільнює розвиток раку. Департамент оборони США залучив двох професіональних фармакологів з Єльського університету для вивчення можливостей гірчичного газу. Так народилася хіміотерапія. У 1965 році вчені почали використовувати комбіновані препарати для зменшення резистентності ракових клітин.

У 1971 році в США президент Ніксон підписав законопроект під назвою National Cancer Act, який визначив національні пріоритети у боротьбі з раком. З тих пір боротьба з раком значно просунулася вперед. Йдуть активні та перспективні дослідження в області імунотерапії (ліки, що примушують атакувати імунну систему ракові клітини), генетики (розшифровка генетичної інформації, яка призводить до захворювання), нанотехнологій (доставка хіміопрепаратів прямо ракову клітину). Активно розвиваються скрінінгові методики.

За два останніх десятиліття вчені дізналися про рак стільки, скільки за минулі століття. Але це не скасовує того факту, що всі наукові знання ґрунтуються на важкій та кропіткій праці вчених попередників. І ми знаємо, що нам ще багато чого треба навчитися.(Додаток 3)[2]

1.4. Рак – людський організм

Карцинома (грец. carcinos; лат. cancer — рак, краб, лат. oma — пухлина), також Рак — злоякісна пухлина з епітеліальної тканини. Походження терміна пов’язане, ймовірно, з тим, що найдоступніші для спостереження форми захворювання — раку молочної залози, раку шкіри — часто проростають в навколишні тканини, форми їхніх проростів нагадують клешні рака. У багатьох країнах цим терміном позначають будь-які злоякісні пухлини незалежно від їхнього тканинного походження та будови.

Загальною характеристикою злоякісних пухлин є їхній виражений тканинний атипізм (тобто втрата клітинами здатності до диференціювання із порушенням структури тканини, з якої розвивається пухлина), агресивне зростання з ураженням, як самого органу, так і інших прилеглих органів, схильність до метастазування, тобто до поширення клітин пухлини із током лімфи або крові по всьому організму з утворенням нових осередків пухлинного росту в багатьох органах, віддалених від первинного осередку. За темпами зростання більшість злоякісних пухлин перевершують доброякісні і, як правило, можуть досягати значних розмірів у короткі терміни. Розрізняють також вид місце деструктуруючих злоякісних пухлин, що ростуть з утворенням інфільтрату в товщі тканини, призводячи до її руйнування, але, як правило, не метастазують. До таких форм раку відносять, наприклад, базаліому шкіри.(Додаток 4, 5)[3]

РОЗДІЛ 2 НАНОТЕХНОЛОГІЇ – РЕВОЛЮЦІЯ МАЙБУТНЬОГО

2.1 Історія нанотехнологій

Концепції, які передували нанотехнології, було вперше обговорено 1959 року, фізиком Річардом Фейнманом у його промові There’s Plenty of Roomatthe Bottom, у якій він змалював можливість синтезу, за допомогою прямого маніпулювання атомами. Термін «нанотехнології» вперше використав Норіо Танігучі 1974 року, хоча це не стало широко відомо.

Натхненний поняттями, висловленими Фейнманом, Ерік Дрекслер 1986 року, використав термін «нанотехнологія» у власній книзі Enginesof Creation: The Coming Eraof Nanotechnology, у якій запропонував ідею нанорозмірного «збирача», який був-би спроможним, побудувати копію себе й інших елементів довільної складності з атомним контролем. Крім того, 1986 року, Дрекслер був співзасновником The Foresight Institute (Інституту передбачення), задля сприяння підвищенню обізнаності та розуміння нанотехнологічних концепцій та їх наслідків.

Таким чином, поява нанотехнологій у 1980-і роки, насамперед, відбулася завдяки зближенню теоретичної та громадської роботи Дрекслера, який розробив і популяризував концептуальні рамки для нанотехнологій, а також очевидні експериментальні успіхи, які звернули додаткову загальну увагу на перспективи атомного контролю матерії. У 1980-і роки, два великі прориви, викликали зростання нанотехнологій у сучасну епоху.

По-перше, винахід сканувального тунельного мікроскопу 1981 року, який уможливив небачене до того, зорове виокремлення одиничних атомів і зв’язків, а також, успішно використовувався для маніпулювання окремими атомами вже 1989 року. Розробники мікроскопу, Герд Бінніг і Генріх Рорер із дослідницької лабораторії IBM у Цюриху, отримали Нобелівську премію з області фізики 1986 року. Binnig, Quate і Gerber, також, винайшли аналогічний атомно-силовий мікроскоп того-ж року.

По-друге, відкриття 1985 року, фулеренів Гарольдом Крото, Річардом Смоллі і Робертом Карлом, які разом 1996 року, отримали Нобелівську премію з хімії. C60 спочатку, не було віднесено до нанотехнологій; цей термін було використано у подальшому, по відношенню до роботи з відповідними графеновими трубками (так званими, вуглецевими нанотрубками, які іноді називають Bucky трубки), котрі запропоновано, як потенційно можливе застосування, для нанорозмірної електроніки та пристроїв.

На початку 2001-го року, ця область дістала підвищену наукову, політичну та комерційну увагу, що призвело до полеміки і прогресу. Розбіжності виникли з приводу визначень і потенційних наслідків нанотехнологій, приклади яких наведено у доповіді Королівського товариства з нанотехнологій й які було розв’язано у публічних дебатах, між Дрекслером і Смоллі у 2001 і 2003 роках.

У той же час, з’явилася комерціалізація продуктів на основі досягнень в області нанорозмірних технологій. Ці продукти обмежено насипним застосуванням наноматеріалів, і не пов’язано з атомним контролем над цим питанням. Деякими прикладами є: платформа Silver Nano задля використання наночастинок срібла як антибактеріального засобу, для прозорих сонцезахисних кремів; зміцнювальне вуглецеве волокно (використання наночастинок з діоксиду кремнію) для вуглецевих нанотрубок, стійких до плям тканин.[4]

2.1.1 Ідеологія нанотехнологій

Нанотехнології — це технології, що оперують величинами, порядку нанометра. Це мізерно мала величина, співмірна з розмірами атомів. На частку США нині припадає близько третини всіх світових інвестицій у нанотехнології. Інші провідні гравці на цьому полі — Європейський Союз (приблизно 15%) і Японія(20%). Дослідження в цій сфері активно ведуться також у країнах колишнього СССР, Австралії, Канаді, Китаї, Південній Кореї, Ізраїлю, Сінгапуру і Тайваню.[5] Якщо в 2000 році сумарні витрати країн світу на подібні дослідження становили близько 800 млн. доларів, то в 2001 році вони збільшилися вдвічі. За прогнозами Національної Ініціативи в галузі нанотехнології США (National Nanotechnology Initiative), розвиток нанотехнологій через 10—15 років дозволить створити нову галузь економіки з обігом у 15 млрд. доларів і близько 2 млн. робочих місць.[6]

2.1.2 Позитивні та негативні сторони нанотехнологій

Позитивні сторони: фізики з університету штату Джорджія розробили нанодвигун, який працює на хімічному пальному. Хіміки з універу Едінбурга створили ротаксан – молекулярну машину, яка дозволяє „обійти” другий закон термодинаміки. Спеціалісти з американський лабораторій Белла та з німецького інституту колоїдів Макса Планка розробили своєрідний „молекулярний м’яз”. Новітні технології обіцяють подолати нові й поки що невиліковні хвороби. Передбачається, що наночастинки використовуватимуться для доставки до потрібних органів корисних речовин та ліків.

Негативні сторони: 1987 року американський вченого Ерік Деркслер висунув теорію „сірого слизу”. За його прогнозом у майбутньому з’являться нанороботи завбільшки з бактерію, здатні самостійно компонувати молекули в певних комбінаціях. Вихід таких систем з ладу – катастрофа. Самовідтворюючі роботи в разі програмного збою почнуть продукувати нові й нові організми, беручи за матеріал усю доступну біомасу. Внаслідок нанохаосу планету вкриє однорідний шар липких елементів.[7]

2.2 Нанотехнології у нашому житті

Важко уявити собі майбутнє без нанотехнологій. Управління матерією на рівні атомів і молекул відкрило шлях до більшості найнеймовірніших відкриттів у хімії, біології та медицині. Але можливості нанотехнологій набагато ширші та до кінця ще не вивчені.

Якби не винахід растрового тунельного мікроскопу (STM) в 1980 році, то сфера нанотехнологій залишилася би простою фантазією вчених. Завдяки йому з’явилась можливість вивчати структури матерії способом, що був би неможливим при використанні звичайних оптичних мікроскопів, які не можуть забезпечити атомарну точність.

Дивовижні можливості растрового мікроскопа були продемонстровані дослідниками компанії IBM, коли вони створили “A Boyand His Atom” (“Хлопчик та його атом”) – найменший у світі мультиплікаційний фільм. Його зняли, рухаючи окремі атоми матерії по мідній поверхні. Впродовж 90 секунд хлопчик з молекул окису вуглецю міг грати з м’ячем, танцювати і підстрибувати на батуті. Весь сюжет фільму, що складається з 202 кадрів, відбувався на площі розміром в 1/1000 товщини людської волосини. Вчені рухали атоми за допомогою електрично-зарядженого і дуже гострого стилоса, на кінчику якого перебував один атом-наконечник. Такий стилос не тільки здатен відокремити молекулу, але й пересунути її в потрібне місце і положення.

Зображення на екрані комп’ютера передається пікселями – крихітними крапками. Від кількості цих крапок, а не від їх розміру чи форми, залежить якість зображення. Якщо збільшити кількість пікселів на традиційних моніторах, то автоматично необхідно збільшувати й розмір самого екрану. Провідні виробники якраз і займаються тим, що продають екрани великих розмірів споживачеві.

Розуміючи перспективи використання нанопікселів, дослідники з Оксфордського університету вигадали спосіб, як створити пікселі діаметром всього кілька сотень нанометрів. Під час експерименту, коли вчені затиснули між прозорими електродами кілька шарів матеріалу GST (300 на 300 нанометрів кожен) в якості пікселя, то отримали зображення високої якості та контрастності. Нанопікселі, завдяки своїм крихітним розмірам, будуть більш практичними, ніж традиційні, і можуть стати основою розвитку оптичних технологій, наприклад, розумних окулярів, штучної сітківки чи складних екранів. Крім цього, нанотехнології НЕ енерговитратні, оскільки здатні оновлювати тільки частину екрану для передачі зображення, на що потрібно менше енергії.

Якої б моделі чи марки не був телефон чи смартфон, iPhone чи Samsung, у кожного з них є істотний недолік – ресурс акумулятора і час його зарядки. Ізраїльським вченим вдалося створити акумулятор, зарядка якого триває 30 секунд завдяки відкриттю в галузі медицини. Справа в тому, що при вивченні хвороби Альцгеймера в Університеті Тель-Авіва вчені виявили здатність молекул пептидів, які викликають хворобу, акумулювати електричний заряд. Компанія StoreDot зацікавилася цим відкриттям, оскільки давно працює у сфері практичних застосувань нанотехнологій, і її дослідники розробили технологію NanoDots для ефективної та більш тривалої роботи батарейки смартфонів. Під час демонстрації на виставці досягнень ThinkNext, організованої компанією Microsoft, акумулятор телефону SamsungGalaxy S3 був заряджений менше ніж за хвилину від 0 до 100%.

Комп’ютерні технології за останнє десятиліття зробили величезний стрибок у розвитку потужності та ємності зберігання інформації. Свого часу, 50 років тому, такий стрибок пророкував Джеймс Мур. Його ім’ям навіть був названий відповідний закон. Але сучасні фізики, а саме Мічіо Каку, заявляють, що закон припинить свою дію, оскільки потужність і ємність обчислювальної техніки не відповідає існуючим виробничим технологіям.

Вчені зараз змушені шукати альтернативні рішення для даної проблеми. Наприклад, дослідники з Університету RMIT в Мельбурні вже на шляху створення таких пристроїв, які будуть імітувати роботу людського мозку, а саме відділу зберігання інформації. У ролі “мозку” виступає наноплівка, хімічно запрограмована на зберігання електричних зарядів за принципом “увімкнений”, “вимкнений”. Плівка, в 10000 разів тонша за людську волосину, стане ключовим чинником у розвитку революційних пристроїв зберігання інформації.[8]

2.3 Нанотехнології в медицині: сучасний стан

Всі варіанти застосування нанотехнології в медицині можна розділити на три великі групи: 1) терапевтичні підходи, засновані на застосуванні нанотехнології, 2) діагностичні наномедичні процедури, 3) використання наноматеріалів в технології виготовлення різних виробів медичного призначення.Терапевтичні наномедичні підходи включають використання різних типів наночасток для забезпечення адресної доставки в пошкоджені тканини лікарських препаратів і генетичного матеріалу. Нанотехнології можуть забезпечувати доставку препаратів у певний тип клітин, в окремі клітини, в конкретний внутрішньоклітинний компартмент і навіть в субклітинні структури (ядро клітини, мітохондрії та ін.) Нанотехнології служать важливим інструментом у забезпеченні пролонгованої дії деяких препаратів і контрольованого вивільнення лікарських речовин. За допомогою нанотехнології вдається домогтися кращої переносимості багатьох лікарських препаратів і зменшення небажаних побічних ефектів.

Нанотехнології революціонізували сучасну діагностику. Так, використання певних типів наночасток дозволяє здійснювати прижиттєву візуалізацію окремих патологічно змінених клітин і навіть молекул, є маркерами поширених захворювань. Нанодіагностіка істотно підвищує чутливість і специфічність методів розпізнавання біохімічних і молекулярних маркерів захворювань. З використанням нанотехнології стає можливою одночасна діагностика і терапія багатьох захворювань.

Але поступово все частіше згадуються як перспективна область застосування – нанотехнології. Це пов’язано з тим, що сучасна технологія дозволяє працювати з речовиною в масштабах, ще недавно здавалися фантастичними – мікрометрового, і навіть нанометрових. Саме такі розміри характерні для основних біологічних структур – клітин, їх складових частин (органел) і молекул. Сьогодні можна говорити про появу нового напряму – наномедицини. Вперше думка про застосування мікроскопічних пристроїв в медицині була висловлена в 1959 р. Р. Фейнманом у своїй знаменитій лекції “Там внизу – багато місця” (з посиланням на ідею Альберта Р. Хіббс). Але тільки в останні кілька років пропозиції Фейнмана наблизилися до реальності.

Сьогодні ми ще досить далекі від описаного Фейнманом мікроробота, здатного через кровоносну систему проникнути всередину серця і зробити там операцію на клапані.

Нещодавно почав розвиватися ще один напрямок створення біоматеріалів – нановолокон, котрі вчені хочуть використати при тканинному інженірінзі, – створенні штучних тканин (в перспективі, – органів) на основі клітинних технологій. Визначають також наступні пріоритети розвитку нанотехнології: супер швидкісні молекулярні детектори для визначення первинної структури генома на основі неорганічних нанопор; – геноми, які саморозмножуються, що застосовуються з метою виробництва ліків, проведення фармакологічного скрінінгу і моделювання патологічних процесів; – біосумістні наноматеріали широкого спектру застосування для створення принципово нових типів перев’язочних матеріалів та штучних органів. Вже розроблена методика відтворення хрящової тканини, яка має механічні та біохімічні властивості, близькі до природнього хряща, для відновлення механічних властивостей зубної емалі; ведуться розробки у створенні технології обробці поверхонь методом нанонапилення з метою надання їм антибактеріальних властивостей.

Основними областями застосування нанотехнологійє: технології діагностики, лікарські апарати, протезування й імплантанти.

Яскравим прикладом є відкриття професора Азіза. Людям, страждаючим хворобою Паркінсона, через два крихітних отвори в черепі впроваджують в мозок електроди, які підключені до кардіостимулятора. Приблизно через тиждень хворому імплантують і сам стимулятор у черевну порожнину. Регулювати напруга пацієнт може сам за допомогою перемикача. З болем вдається впоратися вже в 80% випадках: укогось біль зникає зовсім, у когось затихає. Через метод глибокої стимуляції мозку пройшло близько чотирьох десятків людей.

Багато колег Азіза кажуть, що цей метод не ефективний і може мати негативні наслідки. Професор ж переконаний, що метод дієвий. Ні те ні інше зараз не доведено. Мені здається треба віритилише сорока пацієнтам, які позбулися від нестерпного болю. І знову захотіли жити. І якщо вже 8 років цей метод практикується і не позначається негативно на здоров’я хворих, чому б тоді не розширити його застосування.

Ще одним революційним відкриттям є біочіп – невелика пластинка з нанесеними на неї в певному порядку молекулами ДНК або білка, застосовувані для біохімічних аналізів. Принцип роботи біочіпа простий. На пластинку наносять певні послідовності ділянок розщепленої ДНК. При аналізі на чіп розташовують досліджуваний матеріал. Якщо він містить таку ж генетичні інформацію, то вони зщеплюються. У результаті чого можна спостерігати. Перевагою біочіпів є велика кількість біологічних тестів зі значною економією досліджуваного матеріалу, реактивів, трудовитрат і час на проведення аналізу.

Таким чином, нанотехнології є мультидисциплінарним напрямом фундаментальної та прикладної науки з широким спектром різноманітних засобів та інструментів на стику інженерії, біології, фізики та хімії.[9]

2.3.1 Характеристика сучасних нанотехнологій

Сучасні нанотехнологіїв медицині можна розділити на кілька груп:

  • Наноструктуровані матеріали, в тому числі, поверхні з нанорельєфом, мембрани з наноотворами;
  • Наночастки
  • Мікро-і нанокапсули;
  • Нанотехнологічні сенсори і аналізатори;
  • Медичні застосування скануючої зондової мікроскопії;
  • Наноінструменти і наноманіпулятор;
  • Мікро-та нанопристрої різного ступеня автономності.[10]

2.3.2 Перспективи розвитку нанотехнологій в українській медицині

В Україні, для виконання передових досліджень і розробок в області наномедицини та нанобіотехнологій, спрямованих на створення інноваційних лікарських препаратів і систем діагностики з приватної ініціативи за підтримки президента Національної академії наук України академіка Б.Є. Патона створено ТОВ «НаноМедТех».

За період своєї роботи вітчизняні вчені наблизились до створення функціональних наночастинок, що дасть змогу використовувати їх для діагностики захворювань, адресної доставки та контрольованого вивільнення лікарських препаратів, терапії.

Наприклад, наночастинки срібла проявляють антивірусні, антибактеріальні та рано загоювальні ефекти, золота – протизапальні, а наночастинки GeO2 мають яскраво виражені антиоксидантні, корегуючи та регенеративні властивості.

На основі наночастинок срібла вже розробляють нанодезінфектанти. Вони мають широкий спектр біоцидної і антивірусної активності та більш високу токсичність стосовно до мікробів, вірусів і грибків, у тому числі до штамів, яківже не сприйнятливі до традиційних антибіотиків, дезінфектантів та антисептиків. Наприклад, папір з нанесеним на нього наночастинками срібла володіє згубними властивостями для таких бактерій, як кишкова паличка.

Завдяки новітнім технологіям отримання та нанесення наночастинок можна досягти рівномірного розподілу наночастинок по поверхні паперу та уникнути утворення агломератів, що призводить до збільшення ефективної поверхні срібла при зовсім невеликої витраті металу.

Також, нанесення наночастинок срібла на сульфаніламід (стрептоцид), який сам по собі володіє широким спектром протии мікробної дії, модифікує існуючий лікарський засіб та призводить до таких позитивних ефектів як пролонгація та локалізація дії.

Ми повинні визнати, що успіхи та досягнення традиційної медицини не супроводжуються радикальним покращенням здоров’я населення. Всі тенденції ведуть до того, що сааме наномедицина може стати тією галуззю, яка буде суттєвою віхою у розвитку людства. Саме тому уряди розвинених країнах світу виділяють значні кошти на фінансування нових розробок лікарських препаратів на базі нанотехніки.

Узагальнюючи інформацію щодо перспектив розвитку нанотехнлогій в медицині зупинення негативного впливу шкідливих звичок на продовжуваність життя людини можливе тільки за умови поєднання досягнень традиційно і медицини та нанотехнологій.[11]

Практична частина

РОЗДІЛ 3. Наноботпроти ракових пухлин

3.1 Нанотехнології – перспективи застосування та ризики для здоров’я людини

«Наномедицина» – це стеження, виправлення, конструювання та контроль над біологічними системами людини на молекулярному рівні, використовуючи розроблені нанороботита наноструктури.

В даний час наномедицини поки не існує, є тільки проекти, втілення яких у реальність і призведе до наномедицина. Через кілька років, коли вже, нарешті, буде створено перший наноробот, знання накопичені наномедициною втіляться в життя. А тоді за лічені хвилини ви позбудетеся від вірусу грипу або позбудетеся від раннього атеросклерозу. Нанороботи зможуть повернути навіть дуже старої людини в той стан, в якому він був у молодості. Від операції в органах ми перейдемо на операції на молекулах і таким чином станемо «безсмертними».

Вважається, що першорядною небезпекою для пацієнта буде некомпетентність лікаря. Однак помилки можуть відбуватися й у несподіваних випадках. Однією з непередбачених випадків, можливо взаємодія між роботами при їхньому зіткненні. Такі несправності важко влаштувати. Щоб їх не виникало лікар повинен постійно ознайомитися з роботою нанороботів у разі чого перепрограмувати їх. Тому кваліфікація лікаря є дуже важливий чинник.[12]

3.2 Наноінженерія в онкології

На сьогодні існують потужні методики боротьби з раком, такі як хірургічне лікування, хіміотерапія та променева терапія (радіотерапія). Останні дві методики характеризуються досить високою ефективністю, але водночас є агресивними з низкою побічних ефектів, які негативно впливають на нормальне функціонування організму та на якість життя в цілому. У випадку хіміотерапії введені медикаменти розповсюджуються по всьому організму і для того, щоб досягти потрібної концентрації препарату в області пухлини, необхідно застосовувати «величезні» дози. А це має нищівний вплив не тільки на злоякісні утворення, але й суттєво пригнічує життєдіяльність здорових органів. Тому досить часто хворий повинен відмовитись від лікарського препарату, який йому дійсно допомагає, тільки для того, щоб вберегти організм від остаточної руйнації. У свою чергу, дози опромінення, отримані під час радіотерапії, вражають як саму пухлину, так і «живі» тканини в її околі. У зв’язку з цим виникають важливі запитання: «Чи існує можливість зосередження терапевтичного впливу лише на ракову пухлину? Як можна зменшити шкідливі побічні ефекти?» Сучасний розвиток високих технологій дає відповідь на це питання – магнітна гіпертермія виступає однією з найбільш перспективних і безпечних методик з локалізацією впливу лише на злоякісне утворення, і поступово вводиться у світову лікувальну практику.[13]

Американські та китайські вчені об’єднали зусилля для створення нанороботів, які запрограмовані на пошук та знищення ракових клітин.

Інноваційний метод лікування запропонували науковці з університету Аризони, що в США. За словами вчених, нанороботи можуть “перекривати” постачання крові до пухлини, що унеможливлює її зростання. В основу дослідження поклали метод ДНК-орігамі, згідно з яким створюються мікроскопічні структури з молекулами нуклеїнової кислоти.

Вчені пояснюють, що нанороботи у їхній розробці – це порожнисті конструкції, які переносять на своїй поверхні чотири молекули ферменту тромбін. Вони створені на основі ДНК-листів розміром 90х60 нанометрів. Для того, щоб нанороботи були спрямовані на виявлення злоякісних пухлин, на їх поверхню нанесли апдамери ДНК, пов’язані зі специфічними білками раку.

Випробували метод на піддослідних мишах, в яких діагностували хворобу. Нанороботи, що вживилися гризунам, упродовж декількох годин знаходили пухлину та за добу виводились із організму. Через кілька днів вчені констатували: судини піддослідних закупорились біля пухлини, що призвело до припинення збільшення раку. При цьому здорові клітини гризунів не постраждали. Також нанороботи знизили ймовірність появи метастазів.

Наноробот для постачання тромбіну – це значний прогрес у застосуванні нанотехнологій ДНК для лікування раку. У моделі миші з меланомою наноробот не тільки вплинув на первинну пухлину, але й запобіг утворенню метастазів, що показує перспективний терапевтичний потенціал. Як стверджують науковці, середній показник виживання гризунів подвоївся, а у 3 з 8 мишей спостерігалась повна регресія пухлини. Метод випробували на кількох видах недуги.

Ця технологія є стратегією, яку можна використовувати для багатьох видів раку, оскільки всі тверді пухлино-живильні кровоносні судини, по суті, однакові. Нанороботи є абсолютно безпечними для пацієнтів. За прогнозами дослідників, використання розробки розпочнеться в найближчі роки. Наразі ж ефективність дослідження вже перевірили на лікуванні раку молочної залози, яєчників, легенів і шкіри.[10]

Ракові клітини здатні швидко розмножуватись, що суттєво ускладнює боротьбу із онкологією. Тим не менш, вчені продовжують активно працювати над новими підходами до подолання хвороби, і останнє відкриття в сфері нанотехнологій дає надію на те, що вже скоро це стане реальністю.

Вченим вдалося розробити автономну систему ДНК-нанобота, здатну знищувати ракові пухлини. Новий мікро-робот здатний самостійно знаходити пухлину та перекривати до неї постачання крові.

Запрограмовані наноботи – тобто пристрої чи не мікроскопічного розміру – переносять речовину для згортання крові – тромбін – до кровоносних судин. Як тільки нанобот досягає місце призначення, «він надсилає тромбін прямо в серце ракової пухлини», – йдеться у статті.

Це стало справжнім проривом в сфері наномедицини, яка використовує молекулярні інструменти для діагностики та лікування хвороб.

Лікування раку сучасними методами хіміотерапії подібне до розпилення отрути на цілий сад зарази того, щоб знищити один бур’ян. Було б набагато ефективніше розпиляти невелику кількість отрути, але безпосередньо на бур’яни, при цьому зберігаючи троянди. В цій аналогії волосяні фолікули, імунні клітини та епітелій у ракових пацієнтів – це троянди, отруєні хіміотерапією. А використовуючи нанотехнології, ми можемо спрямувати хіміотерапію безпосередньо на пухлину та мінімізувати вплив на решту частин тіла.

Іншими словами, особливістю нової маленької біологічної зброї протии онкології є саме те, що на відміну від хіміотерапії, цей підхід націлений конкретно на пухлину завдяки ДНК-аптамеру.

Спеціальне навантаження на поверхні кожного бота спрямовує його в білок, нуклеонін, який утворюється лише у великих кількостях на поверхні ракових клітин. Оскільки він не знаходиться на поверхні здорових клітин, наноботи оминають їх.

Цю техніку розробила команда науковців з Університету штату Аризона та Китайського національного центру нанонауки та технологій.

В дослідженні, яке вчені опублікували в науковому журналі Nature Biotechnology, йдеться про те, що наноботи заблокували постачання крові раковим клітинам та нанесли їм значної шкоди вже протягом перших 24 годин лікування.

Вчені успішно використали технологію на мишах та мініатюрних свинях, і якщо їм вдасться знайти клінічного партнера для початку тестування методу на людях, це може суттєво змінити боротьбу із онкологією.[14]

3.2.1 Протипухлинна терапія

Щороку з’являються нові способи боротьби з онкологією (нанотерапія, нейтронна і низько інтенсивна електрорезонансна терапія), завдяки чому шанси на одужання зростають. Також застосовуються класичні методи – хіміотерапія, хірургія, променева терапія. При розробці програми лікування онколог орієнтується на тип, локалізацію і стадію пухлини, а також стан здоров’я пацієнта. Індивідуальний підхід, активна участь багатьох фахівців (хіміотерапевтів, радіоонкологов, анестезіологів, реабілітологів) забезпечують повне лікування або довготривалу ремісію.

Базові методи лікування раку включають:

  • хірургію;
  • хіміотерапію;
  • променеву терапію. (Додаток 5, 6)[15]

3.2.2 Переваги і недоліки класичних методів лікування раку

Переваги:

  • великий практичний досвід застосування при різних формах і стадіях онкології;
  • висока ефективність на ранніх стадіях;
  • поліпшення якості життя і підтримка працездатності пацієнта протягом тривалого часу;
  • вдосконалення методик застосування цитостатиків (індивідуальний підхід до лікування пацієнта – основа підвищення ефективності хіміотерапії).

Недоліки:

  • погана переносимість лікування;
  • мала результативність на пізніх стадіях;
  • відсутність можливості радикально усунути больовий синдром;
  • велика кількістьускладнень після консервативної терапії.

Новітні методи боротьби з онкологічними захворюваннями включають:

  • персоналізовану хіміотерапію;
  • нанотерапію;
  • низько інтенсивну електро-резонансну терапію;
  • нейтрону терапію;
  • гормональну терапію;
  • таргетну терапію.[16]

3.3 Хвороба ХХІ століття в Україні та у світі

Онкологічні захворювання вже давно лідирують серед причин смертності в усьому світі. Проте вчені продовжують шукати перспективи лікування для пацієнтів, які захворіли на рак. Щороку у світі реєструється 14 мільйонів нових випадків раку, з яких 140 тисяч припадають на Україну. За даними ВООЗ у нашій державі понад 1 мільйон хворих та щодня близько 450 людей дізнаються, що у них виявлено злоякісну пухлину. На розвиток небезпечної хвороби впливає стать та вік людини. Найпоширенішими онкологічними формами злоякісних пухлин є: у чоловіків – рак трахеї, бронхів, легень, у жінок – рак молочної залози.(Додаток 7)

Згідно з статистикою, через рак молочної залози в Україні щогодини помирає жінка. А все через те, що кожна 7-8 жінка, яка має проблеми з грудними залозами, до лікарів звертається занадто пізно. Людину може врятувати раннє виявлення хвороби, адже на першій стадії рак грудей виліковується у 95% жінок.Хвороба почала виникати в людей молодшого віку, хоч і вважається, що в групі ризику перебувають жінки за 40 років зі спадковою сімейною схильністю – близько 10% усіх випадків є спадковими.(Додаток 8)

Як провести самообстеження? Потрібно стати перед дзеркалом спочатку з опущеними руками і добре оглянути груди, а далі теж саме зробити з закладеними за голову руками. Слід звернути увагу на зміну форми або розміру, на почервоніння і припухлості ділянок шкіри молочної залози, втягнення або випинання ділянок шкіри, на втягнення сосків і наявність виділень із них.(Додаток 9)

Зазначимо, що класична медицина не рекомендує використання нетрадиційних методів лікування. Все тому, що сучасна наука заснована на доказовій медицині. Для того, щоб будь-який метод лікування застосовувати на практиці, він спочатку повинен пройти клінічні випробування і довести свою ефективність.

3.3.1 Карцинома в смт Стрижавка

Серед нагальних проблем сучасності особливе місце належить проблемі боротьби з онкологічними захворюваннями. Хвороби цього типу викликають страх та асоціацію зі «смертельним вироком», хоча насправді це – лише діагноз і більшість онкологічних хвороб на ранніх стадіях виявлення повністю піддаються лікуванню. Невтішним є факт зростання захворювань на рак по всьому світу, в Україні, і наше селище – не виняток. У своєму останньому звіті Всесвітня організація охорони здоров’я зробила наступний висновок: кількість нових випадків онкологічних захворювань зросте на 70% до 2032 року, досягнувши цифри 22 млн на рік, коли у 2012-му ця цифра складала 14 млн.

 На жаль, дана тенденція спостерігається і в смт Стрижавка. Якщо порівняти дані за останні 3 роки, а саме з 2017 по 2019, то протягом перших двох кількість випадків з онкологічними захворюваннями складала 4-5 людей на цей період. Загострення даної хвороби почалося у 2019 році, адже збільшилося на 7 осіб. (Додаток 10. Діаграма 1)

 На початку 2020 року вже зафіксовано 12 людей, які мають онкологію, де спостерігаємо тенденцію збільшення на 2 особини. На даний час у нас вже є офіційно зареєстрованих 12 осіб, що становить 1% від усього населення, тобто кожна 1000-на людина хвора. Можливо, на перший погляд це не велике число, але, на превеликий жаль, з кожним роком воно збільшується.

Серед хворих на рак у смт Стрижавка переважають молоді жінки у віковій категорії: від 40 до 55 років. Це пояснює те, що активно почала прогресувати карцинома яєчників та онкологія молочної залози. Серед чоловіків дана хвороба зустрічається рідше та проявляється у віці від 45 до 65 років: холангіокарцинома, аденокарцинома та рак простати. (Додаток 11. Діаграма 2)

Проаналізувавши дані, можна зробити висновок: кількість нових випадків онкологічних захворювань зросте на 43% до 2030 року, досягнувши результату 512 людей, коли у 2017-му це число складало 2 особи. Тому, щоб запобігти таких наслідків потрібно щороку проходити медичне обстеження, запобігати стресовим ситуаціям і, якщо у Вас було виявлено рак – лікуйте його вчасно.

ВИСНОВОК

Онкологічні захворювання є однією з основних причин захворюваності і смертності в усьому світі. За останні 100 років за цими показниками онкопатологія перемістилася з десятого місця на друге, поступаючись лише хворобам серцево-судинної системи.

За прогнозами МОЗ України до 2020 року рівень захворюваності на злоякісні новоутворення в країні може досягти 180 тисячнових випадків, тобто збільшиться на 15%. За локалізацією найбільш поширеним серед чоловіків є рак легенів, шкіри, передміхурової залози, шлунка, а серед жінок – рак молочної залози, рак тіла і шийки матки та ободової кишки, шкіри.

Рак – захворювання, при якому відбувається безконтрольне зростання атипових (злоякісних) клітин, здатних проростати в сусідні органи і тканини, поширюватися (метастазувати) по кровоносних або лімфатичних судинах в інші ділянки організму з утворенням віддалених метастазів, які є однією з основних причин смерті від раку .

Рак виникає в результаті перетворення нормальних клітин в пухлинні клітини в ході багато етапного процесу. Ці зміни відбуваються в результаті взаємодії генетичних факторів людини і факторів зовнішнього середовища, до яких відносять:

  • фізичні канцерогени – ультрафіолетове і іонізуюче, рентгенівське випромінювання;
  • хімічніканцерогени – забруднення повітря компонентами тютюнового диму, вихлопними газами і пестицидами, задимленість приміщень в результаті використання в будинках твердих видів палива, вживання нездорової їжі;
  • біологічніканцерогени – інфекції, викликані деякими вірусами, бактеріями або паразитами (Helicobacterpylori, вірус папіломи людини (ВПЛ), вірус гепатиту B, вірус гепатиту C і вірус Епштейна-Барра).

Ще одним важливим чинником розвитку раку є старіння. Протягом життя людини відзначається зниження ефективності механізмів поновлення клітин у мірустаріння людини, а фактории ризикувиникнення онкології накопичуються.

Також до факторів ризику розвитку раку відносять надлишкову масутіла, низький рівень споживання фруктів і овочів, відсутність фізичної активності, зловживання алкоголем, вживання тютюну – найзначніший фактор ризику (смертність від раку через куріння становить близько 22% від усіх випадків).

Серед численних проявів різних видів раку виділяють загальні ознаки, характерні для всіх онкологічних захворювань, які при появі можна залишати без уваги і в терміновому порядку необхідно звернутися до лікаря:

  1. Безпричинне підвищення температури тіла.
  2. Підвищена слабкість і стомлюваність.
  3. Відчуття болю неясного походження. Даний симптом раку може проявлятися у випадках, коли пухлина здавлює або пошкоджує прилеглі судини, нервові закінчення і органи.
  4. Незрозуміла втрата ваги – найчасті ще може говорити про пізню стадію раку.
  5. Зміни шкірних покривів (землисте забарвлення шкіри, поява жовтуватості, свербіння).
  6. Збільшення лімфатичних вузлів – це може говорити про наявність запалення, або пухлинного ураження лімфатичного вузла, або поблизу розташованому до нього органу.
  7. Психологічна симптоматика – дратівливість, плаксивість, зниження уваги, незрозумілі запаморочення і головні болі – можуть говорити про інтоксикацію або пухлинному ураженні головного мозку.

В даний час можна запобігти виникненню 30-50% ракових захворювань, якщо звести до мінімуму фактории ризику та здійснювати профілактичні заходи: сліду сунути контакт з канцерогенами і різними видами випромінювань; відмовитися від куріння і зловживання алкоголем, нормалізувати вагу, раціонально харчуватися з вживанням в їжу достатньої кількості фруктів і овочів; вести активний спосіб життя, показана вакцинація протии інфекцій, що викликаються ВПЛ і вірусом гепатиту В.

Тому уразі виникнення перших ознак раку, необхідно терміново звернутися до лікаря. При ранній діагностиці і відповідному лікуванні існує вірогідність лікування багатьох видів раку і зниження смертності від онкологічних захворювань!

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

  1. Гаташ, В. Нанотехнологии для медицины и биологии / В. Гаташ // Всеукраинскаятехническая газета. – 2007. – № 5/6. – С. 1; 8.
  2. https://scienceukraine.com/allnews/health/meds/rak-vid-antychnosti-do-suchasnosti-narys-istorii-borotby/
  3. https://uk.wikipedia.org/wiki/%D0%9A%D0%B0%D1%80%D1%86%D0%B8%D0%BD%D0%BE%D0%BC%D0%B0
  4. https://uk.wikipedia.org/wiki/%D0%9D%D0%B0%D0%BD%D0%BE%D1%82%D0%B5%D1%85%D0%BD%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D0%B3%D1%96%D1%97#%D0%9F%D0%BE%D1%85%D0%BE%D0%B4%D0%B6%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8
  5. https://sites.google.com/site/nanotehnologiieunasomuziti/nanotehnologiie-revolucia-majbutnogo
  6. Семенюк, В.«Як НАНУ впроваджує НАНО»/ В. Семенюк // Урядовий кур’єр. – 2007. – 24 січня. – С. 13.
  7. https://sites.google.com/site/nanotehnologiieunasomuziti/nanotehnologiie-revolucia-majbutnogo/pozitivni-ta-negativni-storoni-nanotehnologij
  8. https://uamodna.com/articles/netradyciyne-zastosuvannya-nanotehnologiy/
  9. https://cyberleninka.ru/article/n/modelyuvannya-nanochastok-dlya-zmenshennya-rostu-onkoklitin/viewer
  10. https://sites.google.com/site/nanotehnologiieunasomuziti/nanotehnologiie-v-medicini
  11. Свиденко, Ю.Г. Будущеемедицины : биотехилинанотех? / Ю.Г. Свиденко, А.Е. Чубенко // Наука и жизнь. – 2005. – № 2. – С. 2-7.
  12. https://techtoday.in.ua/awards/nanotehnologiyi-v-borotbi-z-onkologichnimi-zahvoryuvannyami-69053.html
  13. Novikova A.O. Nanotechnologiesusestudyingforreductionofgrowthoftumoralcells // Вісник Херсонського національного технічного університету.2012. – №2(45). – С.98-102.
  14. https://24tv.ua/health/naukovtsi_vinayshli_innovatsiyniy_sposib_borotbi_z_rakom_n925836
  15. https://www.radiosvoboda.org/a/29050836.html
  16. https://chemoteka.com.ua/ua/blog/article/metody-lecheniya-raka-5

ДОДАТКИ

Додаток 1

Частина папірусу Едвіна Сміта з описом раку молочної залози та можливих шляхів лікування

Додаток 2

Середньовічний малюнок про успішне видалення доброякісної пухлини хірургічним методом

Додаток 3

Ракова клітина

Додаток 4

Злоякісні новоутворення різних органів

Додаток 5

Хімічна і променева терапії – найбільш поширені методи боротьби із раком

Додаток 6

Терапія ракових пухлин з використанням магнітної гіпертермії

Додаток 7

Найпоширеніші види онкологічних захворювань

Додаток 8

Що треба знати про рак молочної залози

Додаток 9

Профілактика запобіганню розвитку ракових клітин

Додаток 10

Діаграма 1

Тенденція розвитку онкологічних захворювань у рідному селищі

Додаток 11

Діаграма 2

Статева піраміда хворих на рак у смт Стрижавка

Додаток 12

Діаграма 3

Смертність через онкологічні хвороби в смт Стрижавка

Редакція може не поділяти думку авторів і не несе відповідальність за достовірність інформації. Будь-який передрук матеріалів з сайту може здійснюватись лише при наявності активного гіперпосилання на e-kolosok.org, а також на сам матеріал!

xosotin chelseathông tin chuyển nhượngcâu lạc bộ bóng đá arsenalbóng đá atalantabundesligacầu thủ haalandUEFAevertonfutebol ao vivofutemaxmulticanaisonbetbóng đá world cupbóng đá inter milantin juventusbenzemala ligaclb leicester cityMUman citymessi lionelsalahnapolineymarpsgronaldoserie atottenhamvalenciaAS ROMALeverkusenac milanmbappenapolinewcastleaston villaliverpoolfa cupreal madridpremier leagueAjaxbao bong da247EPLbarcelonabournemouthaff cupasean footballbên lề sân cỏbáo bóng đá mớibóng đá cúp thế giớitin bóng đá ViệtUEFAbáo bóng đá việt namHuyền thoại bóng đágiải ngoại hạng anhSeagametap chi bong da the gioitin bong da lutrận đấu hôm nayviệt nam bóng đátin nong bong daBóng đá nữthể thao 7m24h bóng đábóng đá hôm naythe thao ngoai hang anhtin nhanh bóng đáphòng thay đồ bóng đábóng đá phủikèo nhà cái onbetbóng đá lu 2thông tin phòng thay đồthe thao vuaapp đánh lô đềdudoanxosoxổ số giải đặc biệthôm nay xổ sốkèo đẹp hôm nayketquaxosokq xskqxsmnsoi cầu ba miềnsoi cau thong kesxkt hôm naythế giới xổ sốxổ số 24hxo.soxoso3mienxo so ba mienxoso dac bietxosodientoanxổ số dự đoánvé số chiều xổxoso ket quaxosokienthietxoso kq hôm nayxoso ktxổ số megaxổ số mới nhất hôm nayxoso truc tiepxoso ViệtSX3MIENxs dự đoánxs mien bac hom nayxs miên namxsmientrungxsmn thu 7con số may mắn hôm nayKQXS 3 miền Bắc Trung Nam Nhanhdự đoán xổ số 3 miềndò vé sốdu doan xo so hom nayket qua xo xoket qua xo so.vntrúng thưởng xo sokq xoso trực tiếpket qua xskqxs 247số miền nams0x0 mienbacxosobamien hôm naysố đẹp hôm naysố đẹp trực tuyếnnuôi số đẹpxo so hom quaxoso ketquaxstruc tiep hom nayxổ số kiến thiết trực tiếpxổ số kq hôm nayso xo kq trực tuyenkết quả xổ số miền bắc trực tiếpxo so miền namxổ số miền nam trực tiếptrực tiếp xổ số hôm nayket wa xsKQ XOSOxoso onlinexo so truc tiep hom nayxsttso mien bac trong ngàyKQXS3Msố so mien bacdu doan xo so onlinedu doan cau loxổ số kenokqxs vnKQXOSOKQXS hôm naytrực tiếp kết quả xổ số ba miềncap lo dep nhat hom naysoi cầu chuẩn hôm nayso ket qua xo soXem kết quả xổ số nhanh nhấtSX3MIENXSMB chủ nhậtKQXSMNkết quả mở giải trực tuyếnGiờ vàng chốt số OnlineĐánh Đề Con Gìdò số miền namdò vé số hôm nayso mo so debach thủ lô đẹp nhất hôm naycầu đề hôm naykết quả xổ số kiến thiết toàn quốccau dep 88xsmb rong bach kimket qua xs 2023dự đoán xổ số hàng ngàyBạch thủ đề miền BắcSoi Cầu MB thần tàisoi cau vip 247soi cầu tốtsoi cầu miễn phísoi cau mb vipxsmb hom nayxs vietlottxsmn hôm naycầu lô đẹpthống kê lô kép xổ số miền Bắcquay thử xsmnxổ số thần tàiQuay thử XSMTxổ số chiều nayxo so mien nam hom nayweb đánh lô đề trực tuyến uy tínKQXS hôm nayxsmb ngày hôm nayXSMT chủ nhậtxổ số Power 6/55KQXS A trúng roycao thủ chốt sốbảng xổ số đặc biệtsoi cầu 247 vipsoi cầu wap 666Soi cầu miễn phí 888 VIPSoi Cau Chuan MBđộc thủ desố miền bắcthần tài cho sốKết quả xổ số thần tàiXem trực tiếp xổ sốXIN SỐ THẦN TÀI THỔ ĐỊACầu lô số đẹplô đẹp vip 24hsoi cầu miễn phí 888xổ số kiến thiết chiều nayXSMN thứ 7 hàng tuầnKết quả Xổ số Hồ Chí Minhnhà cái xổ số Việt NamXổ Số Đại PhátXổ số mới nhất Hôm Nayso xo mb hom nayxxmb88quay thu mbXo so Minh ChinhXS Minh Ngọc trực tiếp hôm nayXSMN 88XSTDxs than taixổ số UY TIN NHẤTxs vietlott 88SOI CẦU SIÊU CHUẨNSoiCauVietlô đẹp hôm nay vipket qua so xo hom naykqxsmb 30 ngàydự đoán xổ số 3 miềnSoi cầu 3 càng chuẩn xácbạch thủ lônuoi lo chuanbắt lô chuẩn theo ngàykq xo-solô 3 càngnuôi lô đề siêu vipcầu Lô Xiên XSMBđề về bao nhiêuSoi cầu x3xổ số kiến thiết ngày hôm nayquay thử xsmttruc tiep kết quả sxmntrực tiếp miền bắckết quả xổ số chấm vnbảng xs đặc biệt năm 2023soi cau xsmbxổ số hà nội hôm naysxmtxsmt hôm nayxs truc tiep mbketqua xo so onlinekqxs onlinexo số hôm nayXS3MTin xs hôm nayxsmn thu2XSMN hom nayxổ số miền bắc trực tiếp hôm naySO XOxsmbsxmn hôm nay188betlink188 xo sosoi cầu vip 88lô tô việtsoi lô việtXS247xs ba miềnchốt lô đẹp nhất hôm naychốt số xsmbCHƠI LÔ TÔsoi cau mn hom naychốt lô chuẩndu doan sxmtdự đoán xổ số onlinerồng bạch kim chốt 3 càng miễn phí hôm naythống kê lô gan miền bắcdàn đề lôCầu Kèo Đặc Biệtchốt cầu may mắnkết quả xổ số miền bắc hômSoi cầu vàng 777thẻ bài onlinedu doan mn 888soi cầu miền nam vipsoi cầu mt vipdàn de hôm nay7 cao thủ chốt sốsoi cau mien phi 7777 cao thủ chốt số nức tiếng3 càng miền bắcrồng bạch kim 777dàn de bất bạion newsddxsmn188betw88w88789bettf88sin88suvipsunwintf88five8812betsv88vn88Top 10 nhà cái uy tínsky88iwinlucky88nhacaisin88oxbetm88vn88w88789betiwinf8betrio66rio66lucky88oxbetvn88188bet789betMay-88five88one88sin88bk88xbetoxbetMU88188BETSV88RIO66ONBET88188betM88M88SV88Jun-68Jun-88one88iwinv9betw388OXBETw388w388onbetonbetonbetonbet88onbet88onbet88onbet88onbetonbetonbetonbetqh88mu88Nhà cái uy tínpog79vp777vp777vipbetvipbetuk88uk88typhu88typhu88tk88tk88sm66sm66me88me888live8live8livesm66me88win798livesm66me88win79pog79pog79vp777vp777uk88uk88tk88tk88luck8luck8kingbet86kingbet86k188k188hr99hr99123b8xbetvnvipbetsv66zbettaisunwin-vntyphu88vn138vwinvwinvi68ee881xbetrio66zbetvn138i9betvipfi88clubcf68onbet88ee88typhu88onbetonbetkhuyenmai12bet-moblie12betmoblietaimienphi247vi68clupcf68clupvipbeti9betqh88onb123onbefsoi cầunổ hũbắn cáđá gàđá gàgame bàicasinosoi cầuxóc đĩagame bàigiải mã giấc mơbầu cuaslot gamecasinonổ hủdàn đềBắn cácasinodàn đềnổ hũtài xỉuslot gamecasinobắn cáđá gàgame bàithể thaogame bàisoi cầukqsssoi cầucờ tướngbắn cágame bàixóc đĩaAG百家乐AG百家乐AG真人AG真人爱游戏华体会华体会im体育kok体育开云体育开云体育开云体育乐鱼体育乐鱼体育欧宝体育ob体育亚博体育亚博体育亚博体育亚博体育亚博体育亚博体育开云体育开云体育棋牌棋牌沙巴体育买球平台新葡京娱乐开云体育mu88qh88
Поширити
0